1 适应证和用途
DARZALEX是适用为有多发性骨髓瘤患者的治疗，患者曽接受至少三次以上一线治疗包括一个蛋白体抑制剂(PI)和一个免疫调节剂或患者是对PI和一种免疫调节剂双重难治性。
这个适应症是根据反应率[见临床研究(14)]下加快审评。对这个适应证的继续批准可能取决在验证性试验中于临床获益的证实和描述。
2 剂量和给药方法
2,1 推荐剂量和时间表
● 输注前和输注后药物[见剂量和给药方法(2.2)]。
●只在稀释后静脉输注给药[见剂量和给药方法(2.2)]。
●应由卫生保健专业人员给予DARZALEX与如发生立即得到紧急仪器和适当医疗支持处理输注反应[见警告和注意事项(5.1)]。
DARZALEX的推荐剂量是16 mg/kg体重作为静脉输注给予按照以下给药时间表。
如计划DARZALEX的剂量被丢失，尽可能立即给予该剂量，根据给药时间表维持治疗间隔调整给药时间表。
在适当输注速率静脉给予DARZALEX输注。只有如表2确定的用以前DARZALEX输注在缺乏输注反应时考虑输注速率的增量递增。
对任何级别/严重程度的输注反应，立即中断DARZALEX输注和处理症状。在输注速率中可能进一步需要输注反应的处理，或如下面概述DARZALEX的治疗终止。[见警告和注意事项(5.1)]。
● 1级-2(轻度至中度)：一旦反应症状解决， 在不超过速率一半时在其中发生反应恢复输注。如果患者没有经受任何进一步反应症状时，输注率递增可能恢复在增量和间隔适当时(表2)。
● 3级(严重)：如反应的强度减低至2级或以下，考虑在不超过速率一半时反应发生时再开始输注。如患者没有经受另外症状，在增量和间隔如表2概述恢复输注率递增。3级症状再发生的事件中重复上述步骤。在3级或以上输注反应第三次发生时永久地终止DARZALEX。
● 4级(威胁生命)：永久地终止DARZALEX治疗。
2.2 推荐同时药物
输注前药物
如以下所述每次输注前约1小时给予输注前药物以减低对所有患者输注反应的风险
●静脉皮质激素(甲泼尼龙[methylprednisolone])100 mg，或中间作用或长效作用皮质激素等同剂量
●口服解热药对乙酰氨基酚[acetaminophen]，650至1000 mg
●口服或静脉注射抗组织胺(苯海拉明[diphenhydramine]) 25至50 mg或当量
第二次输注后，皮质激素的剂量可能减低(静脉甲泼尼龙60 mg)。
输注后药物
给予输注后药物以减低对所有患者延迟输注反应的风险如下：
● 在所有输注后第一和第二天口服皮质激素(20 mg甲泼尼龙或按照地方标准皮质激素的等同剂量)。
对有阻塞性肺病病史的患者，考虑处方输注后药物例如短和长-效支气管扩张剂，和吸入性皮质激素。在头四次输注后，如患者没有经受重大输注反应，这些附加的术后吸入性药物可以被终止。
带状疱疹再激活的预防
DARZALEX开始1周内和治疗后继续共3个月开始抗病毒预防以预防带状疱疹再激活[见不良反应(6.1)]。
2.3 为给药制备
DARZALEX是只为单次使用。
用无菌术按以下步骤制备
●根据患者的体重计算DARZALEX溶液所需的剂量(mg)，总体积(mL)和需要的DARZALEX的小瓶数
●核查DARZALEX溶液是无色至浅黄色。如存在不透明颗粒，变色或其他外来颗粒不要使用。
●用无菌术，从输注袋/容器取出一个体积等于需要体积DARZALEX溶液的注射用0.9%氯化钠，USP。
●抽吸需要量的DARZALEX溶液和通过加入至输注袋/容器含注射用0.9%氯化钠，USP在表2中指定量[见剂量和给药方法(2.1)]至含稀释至适当体积。输注袋/容器必须由聚氯乙烯(PVC)，聚丙烯(PP)，聚乙烯(PE)或聚烯烃共混物(PP+PE)制造。在适当无菌条件下稀释。遗弃小瓶中任何未使用部分。
●轻轻倒置袋/容器以混合溶液。不要摇动。
●输注袋/容器稀释后在冰箱2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)可被贮存直至24小时。避光保护。不要冻结。在允许袋/容器放至室温后，立即使用因为DARZALEX中不含防腐剂。
●非肠道药物药前，无论何时溶液和容器允许，应视力观察有无颗粒物质和变色。稀释好溶液可能发生非常小，半透明至白色蛋白样颗粒，因为daratumumab是一种蛋白。如观察到可见不透明颗粒，变色或外来颗粒不要使用。
2.4 给药
● 通过静脉输注用一个输注组件装配有流量调节器和与一个在线，无菌，无热原，低蛋白-结合聚醚砜(PES)滤膜(孔大小0.22或0.2微米)，给药组件必须使用聚氨酯(PU)，聚丁乙烯(PBD)，PVC，PP或PE制造的组件给予稀释好的溶液。
● 输注应在15小时内完成。
● 不要为再次使用贮存任何未使用部分的输注溶液。任何未使用产品或废物材料应按照当地要求遗弃。
● 不要在相同的输注线与其他药物同时地输注输注DARZALEX。
3 剂型和规格
DARZALEX是一种无色至浅黄色，无防腐剂溶液可得到如下：
注射液:
● 在单剂量小瓶中100 mg/5 mL(20 mg/mL)。
● 在单剂量小瓶中400 mg/20 mL(20 mg/mL)。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 输注反应
DARZALEX可致严重输注反应。所有患者的约半数经受一种反应，大多数在首次输注期间。
与随后输注也可能发生输注反应。输注期间或完成DARZALEX输注4小时内接近所有反应发生。在临床试验中输注后药物引入前，输注后直至48小时发生输注反应。
曽发生严重反应，包括支气管痉挛，缺氧，呼吸困难，和高血压。体征和症状可能包括呼吸症状，例如咳嗽，喘息，喉部和咽部发紧和刺激，喉水肿，肺水肿，鼻充血，和过敏性鼻炎。较低常见症状是高血压，头痛，皮疹，荨麻疹，瘙痒，恶心，呕吐，和畏寒[见不良反应(6.1)]。
预先用药患者用抗组织胺，解热药和皮质激素。整个输注期间经常监视患者。对任何严重程度反应中断DARZALEX输注和需要时开始医疗处理。对威胁生命(4级)反应永久地终止DARZALEX治疗。对有1级，2，或3反应患者，减慢输注速率当再次开始输注[见剂量和给药方法(2.1)]。
为减低延迟输注反应风险，对所有患者所有输注后第一天和第二天给予口服皮质激素。有阻塞性肺疾病病史患者可能需要另外输注后药物处理呼吸并发症。对有阻塞性肺疾病患者考虑处方短-和长-效支气管扩张剂和吸入皮质激素。
5.2 与血清学测试干扰
Daratumumab结合至红细胞(RBCs)上CD38和导致间接抗球蛋白测试(Coombs测试)一个阳性。末次daratumumab输注后Daratumumab-介导的阳性间接抗球蛋白测试可能持续直至共6个月。 Daratumumab结合至RBC的对在患者血清中次要抗原对患者血清中次要抗原掩盖抗体的检测1[见参考文献(15)]。患者的ABO和Rh血液型测定不受影响[见药物相互作用(7.1)]。
这个与血清学测试的干扰通知血液输血中心和告知血库患者曽接受DARZALEX。开始DARZALEX前测定类型和筛选患者。
5.3与完全缓解反应测定干扰
Daratumumab是一种人IgG kappa单克隆抗体，用内源性M-蛋白临床监视所用血清蛋白电泳(SPE)和免疫固定(IFE)分析两者可以监测相互作用(7.1)]。在有些有IgG kappa骨髓瘤蛋白患者这个干扰可能影响完全缓解和疾病进展的测定。
6 不良反应
在说明书其他处更详细讨论以下严重不良反应：
● 输注反应[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1 在临床试验中不良反应
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在三项开放，临床试验在156例成年患者有复发和难治性多发性骨髓瘤用在16 mg/kg的DARZALEX治疗反映对DARZALEX暴露安全性数据。暴露中位时间3.3个月(范围：0.03至20.4个月)。
在51(33%)患者中报道严重不良反应。最频发严重不良反应是肺炎(6%)，一般身体健康恶化(3%)，和发热(3%)。
不良反应导致治疗延迟共24例(15%)患者，对感染最频繁。对6例(4%)患者.不良反应导致终止。
表3中展示至少10%患者发生的不良反应。表4描述3–4级实验室异常报告在发生率≥10%。
输注反应
随首次输注DARZALEX任何级别输注反应的发生率是46%，与第二次输注为5%，和与随后输注为4%。随第二次或随后输注没有反应是3级或更高。
至反应发生中位时间为1.5小时(范围：0.02至9.3小时)。由于反应输注中断的发生率为37%。对首次，第二次和随后输注的中位时间分别为7.0，4.6和3.4小时。
严重输注反应包括d支气管痉挛，呼吸困难，缺氧，和高血压(各<2%)。常见任何级别(≥5%)是鼻充血，咳嗽，畏寒，过敏性鼻炎，喉刺激，呼吸困难,和恶心。
带状疱疹再次激活
建议对在DARZALEX.有些临床试验患者预防带状疱疹病毒再激活。在73%患者中使用全身抗病毒药物。在3%患者中报道带状疱疹。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有免疫原性的潜能。在有复发或难治性多发性骨髓瘤用DARZALEX治疗患者一项开放，临床试验，111例患者在治疗期间多个时间点和直至治疗结束后8周用一种基于免疫分析的电化学发光被评价对daratumumab的对抗-治疗抗体(ATA)反应。在DARZALEX治疗开始后，没有患者对抗-daratumumab抗体测试阳性。但是，在存在高浓度daratumumab时这个分析在检测抗-daratumumab抗体有缺限 ；所以，不可能可靠地确定抗体发展的发生率。
免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度和特异性。此外，在一种测试方法观察到阳性结果发生率可能受几种因子影响，包括样品处理，采样时间，药物干扰，同时药物和所患疾病。所以，比较对daratumumab抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾进行药物相互作用研究。
7.1 Daratumumab对实验室测试的影响
与间接抗球蛋白测试(Coombs测试)干扰
Daratumumab结合至RBCs上CD38和与兼容性测试干扰，包括抗体筛选和交叉配血. Daratumumab干扰缓解方法包括治疗试剂红细胞与二硫苏糖醇(DTT)扰乱daratumumab结合1[见参考资料(15)]或基因分型。因为用DTT-处理的RBCs排除或确定同种抗体后Kell血型系统也对DTT处理敏感，应供应K-负性单位。
如需要一个紧急输血，每局部血库实践可给予非-交叉-配血ABO/RhD-兼容RBCs。
干扰血清蛋白电泳和免疫固定测试
为监测疾病单克隆免疫球蛋白(M蛋白)可能被使用在血清蛋白电泳(SPE)和免疫固定(IFE)分析上检测Daratumumab。对有IgG kappa骨髓瘤蛋白患者可能导致假阳性SPE和IFE分析结果影响用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准完全缓解的初始评估。在有持续非常好、部分缓解反应的患者，考虑用其他方法评价反应的深度。
8 特殊人群使用
8.1 妊娠
风险总结
没有人数据告知妊娠期间DARZALEX使用的风险。未进行动物研究。但是，有临床考虑[见临床考虑]。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠流产的估计背景风险分别是2-4%和15-20%。
临床考虑
胎儿/新生儿不良反应
免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体被跨越胎盘转运。根据其作用机制，DARZALEX可能致胎儿骨髓或临巴样-细胞耗竭和减低骨密度。推迟给予活疫苗在子宫内暴露至DARZALEX至新生儿和婴儿直至完成血液学评价。
数据
动物数据
被基因上修饰消除所有CD38表达小鼠(CD38敲除小鼠)在出生时有骨密度减低在月龄5个月恢复。在食蟹猴妊娠期间暴露于影响白细胞群的其他单克隆抗体，婴儿猴有白细胞可逆性减低。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于在人乳汁中daratumumab存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成的影响的信息。已知在人乳汁中存在人IgG。已发表数据提示在哺乳乳汁中抗体没有实质量进入新生儿和婴儿循环。
哺乳-喂养的发育和健康获益应与母亲的对DARZALEX临床需求和哺乳-喂养儿童来自DARZALEX或来自母体情况非任何潜在不良效应一并考虑。
8.3 生殖潜能妇女和男性
避孕
避免暴露至胎儿，生殖潜能的妇女治疗期间和f DARZALEX治疗停止后共3个月应使用有效避孕。
8.4 儿童使用
尚未确定DARZALEX在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
用推荐剂量的156例患者中，45%是65岁或以上，和10%是75岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别[见临床研究(14)]。
8.6 肾受损
根据一项群体药代动力学(PK)分析对预先存在肾受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
根据一项群体PK分析，患者有轻度肝受损患者无需剂量调整(总胆红素[TB] 1.0×至1.5×正常上限[ULN]或谷草转氨酶[AST] >ULN)。尚未曽在有中度至严重肝受损患者中研究Daratumumab (TB >1.5× ULN和任何AST)[见临床药理学(12.3)]。
9 临床药理学
9.1 作用机制
CD38是一种跨膜糖蛋白(48 kDa)表达在造血细胞的表面上，包括多发性骨髓瘤和其它细胞类型和组织和有多种功能，例如受体介导的粘附，信号，和环化酶和水解酶活性的调控。Daratumumab是一种IgG1κ人单克隆抗体(mAb)结合至CD38和抑制CD38表达肿瘤细胞的生长通过诱导凋亡直接地通过Fc介导的交联以及通过免疫介导的-肿瘤细胞溶解通过补体依赖细胞毒性(CDC)，抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)和抗体依赖细胞吞噬(ADCP)。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节T细胞表达CD38和是对daratumumab介导细胞溶解易感的一个子集(CD38+Tregs)。
9.2 药效动力学
NK细胞表达CD38和是对daratumumab介导细胞溶解易感。用DARZALEX治疗观察到在外周全血和骨髓中(CD16+CD56dim)NK细胞总NK细胞(CD16+CD56+)绝对计数和百分率的减低和被激活。
用DARZALEX治疗外周血和骨髓CD4+和CD8+T细胞绝对计数，以及它们的总淋巴细胞百分率都增加。
心脏电生理学
DARZALEX作为一个巨大蛋白直接离子通道相互作用可能性低。从非-临床或临床数据没有证据提示DARZALEX有延迟室性复极潜能。
9.3 药代动力学
在有复发和难治性多发性骨髓瘤患者在剂量水平从0.1 mg/kg至24 mg/kg。和包括推荐的16 mg/kg剂量和方案评价静脉给药后daratumumab的药代动力学(PK)。群体PK分析包括223例有多发性骨髓瘤接受DARZALEX在两项临床试验(150例受试者接受16 mg/kg)患者。
跨越剂量范围从1至24 mg/kg，浓度-时间曲线下面积(AUC)增加超过剂量-正比例。清除率随剂量和重复给药增加而减低，表明靶点-介导的药代动力学。
推荐的时间表和16 mg/kg剂量后，每周给药结束时均数[标准差(SD)]血清Cmax值为915(410) μg/mL，较高于首次输注后约2.9-倍。每周给药结束时均数(SD)给药前(谷)血清浓度为573(332) μg/mL。
根据群体PK分析，每4-周给药期间至约5个月(至第21st次输注)达到实现daratumumab稳态，和在稳态时Cmax均数(SD)与首次剂量后Cmax的比值为1.6(0.5)。被估算的均数(SD)线性清除率和均数(SD)中央室分布容积分别为171.4(95.3) mL/day和4.7 (1.3 L)。均数(SD)估算的末端半衰期关联的线性清除率为约18(9)天。
群体PK分析表明daratumumab的中央室分布容积和清除率随体重增加，支持基于体重给药方案。群体PK分析还显示年龄(31至84岁)和性别对daratumumabg的药代动力学没有临床上重要影响。
特殊人群
肾受损
群体PK分析包括71例有正常肾功能患者(肌酐去除率[CrCL] ≥ 90 mL/min)，78患者有轻度肾受损(CrCL<90 mL/min)，68患者有中度肾受损(CrCL <90和≥90 mL/min)，和6例有严重肾受损或肾病终末期患者(CrCL <30 mL/min)。有肾受损患者和有正常肾功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别[见特殊人群使用(8.6)]。
肝受损
群体PK分析包括189例有正常肝功能患者(TB和AST≤ULN)和34例有轻度肝受损(TB 1.0 ×至1.5×ULN和AST>ULN)患者。有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别。在有中度患者(TB>1.5×至 3× ULN和任何AST)或严重(TB>3× ULN和任何AST)肝受损患者中未曽研究Daratumumab。
10 临床研究
研究1，是一项开放试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曽接受至少3项以前一线治疗包括一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂或患者对一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂双重难治性。在106例患者，给予DARZALEX 16 mg/kg与输注前药物预防和输注后药物。继续治疗直至不可接受毒性或疾病进展。
患者中位年龄63.5岁(范围：31至84岁)，49%为男性和79%为高加索人。患者曾接受一个中位5次以前一线治疗。80%患者曾接受以前自身肝细胞移植(ASCT)。以前治疗包括硼替佐米[bortezomib](99%)，来那度胺[lenalidomide](99%)，泊马多胺[pomalidomide](63%)和卡非佐米[carfilzomib](50%)。在基线时，97%患者是对对末次线治疗难治，95%是对，一个蛋白体抑制剂(PI)和免疫调节剂都难治，和77%是对烷化剂难治。
疗效结果是根据总体反应率为由独立审评委员会用IMWG标准评估确定(见表5)。
至反应中位时间为1个月(范围：0.9至5.6个月)，反应的中位时间为7.4个月(范围：1.2至13.1+个月)。
研究2为一项开放剂量递增试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曾接受至少2个不同的细胞减量治疗[cytoreductive therapies]。在42例患者中，DARZALEX 16 mg/kg被给予与输注前药物和输注后药物，继续治疗直至不可接受毒性或进展。
患者中位年龄是64岁范围：44至76岁)，64%是男性和76%是高加索人。在研究中患者曽接受中位四次以前线治疗。74%患者曽接受以前ASCT。以前治疗包括硼替佐米(100%)，来那度胺(95%)，泊马多胺(36%)和卡非佐米(19%)。在基线时，76%患者是对末次线治疗难治，64%患者是对一个PI和一个免疫调节剂两者难治，和60%患者是对烷化剂难治。
总体反应率为36%(95% CI：21.6，52.0%)有1例CR和3例VGPR。至反应中位时间为1个月(范围：0.5至3.2个月)。中位反应时间不可估计(范围：2.2至13.1+个月)。
11 如何供应/贮存和处置
11.1 如何供应
DARZALEX是一种无色至浅黄色，无防腐剂溶液为静脉输注供应如下：
NDC 57894-502-05含一个100 mg/5 mL单剂量小瓶
NDC 57894-502-20含一个400 mg/20 mL单剂量小瓶
11.2 贮存和稳定性
贮存在冰箱在2ºC摇动。避光保护。本产品不含防腐剂。
12 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
输注反应
忠告患者对任何以下输注反应的体征和症状寻求立即医疗关注：
● 痒，流鼻涕或鼻阻塞；畏寒，恶心，喉刺激，咳嗽，头痛，气短或呼吸困难[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
与实验室测试干扰
忠告患者告在计划输血事件中告知卫生保健提供者包括血液输注中心/人员他们用DARZALEX。
忠告患者DARZALEX可能影响用于测定完全缓解有些测试的结果在有些患者和可能需要另外测试评价反应。