1 适应证和用途
ALECENSA是适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性，转移非小细胞肺癌(NSCLC)对克里唑蒂尼已进展或是不能耐受患者的治疗。
该适应症是根据肿瘤反应率和反应时间加快审批下被批准[见临床研究(14)]。继续批准这个适应证可能取决于在一项验证性试验临床获益的确证和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 给药和给予
ALECENSA的推荐剂量是与食物口服600 mg每天2次[见临床药理学(12.3)]。给予ALECENSA直至疾病进展或不可接受毒性。
不要打开或溶解胶囊的内容。
如一剂ALECENSA被缺失或服用一剂ALECENSA后发生呕吐，服用给药时间表下一剂。
2.2剂量调整对不良反应
表1中提供对ALECENSA剂量减低时间表。
如患者不能耐受300 mg每天2次剂量，终止。表2提供在不良反应情况对ALECENSA剂量调整建议。
3 剂型和规格
150 mg硬胶囊，白色，在帽上用黑墨汁印有“ALE”和体上印有“150 mg”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 肝毒性
在3.6%患者发生AST的升高大于5倍正常上限(ULN)，和在4.8%患者发生ALT的升高大于5倍ULN。在2.8%患者中胆红素的升高大于3倍ULN。这些事件多数(73%患者有肝转氨酶升高和49%患者有胆红素升)发生在治疗的头2个月期间。四例患者对3-4级AST和/或ALT升高终止ALECENSA，和3例患者对3级胆红素升高终止ALECENSA。两例患者有3-4级 AST/ALT升高通过肝活检已记录药物诱发肝损伤。治疗头2个月期间每2周然后治疗期间定期，监视肝功能测试包括ALT，AST，和总胆红素，在发生转氨酶和胆红素升高患者中有更频繁测试。根据不良药物反应的严重程度，不给 ALECENSA和在减低剂量恢复，或永久地终止ALECENSA 如表2中所述[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2 间质性肺病(ILD)/肺炎
在临床试验中暴露至ALECENSA患者253例发生1例(0.4%)严重ILD(3级)。在任何患者呈现有呼吸症状指示ILD/肺炎(如，呼吸困难，咳嗽和发热)的恶化及时对ILD/肺炎研究。
在诊断有ILD/肺炎患者立即不给ALECENSA治疗和如没有ILD/肺炎的其他潜在原因已被确定永久地终止ALECENSA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。
5.3 心动过缓
用ALECENSA可能发生症状性心动过缓。用ALECENSA治疗患者中曽报道心动过缓的病例(7.5%)。221例用ALECENSA治疗患者20%可得到系列ECGs有心率低于50跳每分(bpm)。
常规地监视心率和血压。症状性心动过缓病例不需要剂量调整。症状性心动过缓病例不威胁生命，不给ALECENSA直至恢复至症状性心动过缓或至心率60 bpm或以上和评价已知致心动过缓同时药物，以及抗-高血压药物。如归属于一个同时药物，在恢复至一个症状性心动过缓或至一个心率60 bpm或以上时，在减低剂量恢复ALECENSA(见表1)当临床上指示时更频监视。复发情况永久地终止ALECENSA。威胁生命心动过缓情况如确定无贡献的同时药物永久地终止ALECENSA[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.4 严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高
在研究1和研究2中29%患者发生肌痛或肌肉骨骼疼痛。3级肌痛/肌肉骨骼疼痛的发生率是1.2%。在0.8%患者需要对肌痛/肌肉骨骼疼痛剂量调整。
在研究1和研究2中在218例有可得到CPK实验室数据患者中43%发生CPK的升高。
CPK 3级升高的发生率是4.6%.。至CPK 3级升高中位时间为14天(四分位数间距13-14天)，在5.0% 患者发生为CPK升高的剂量调整，忠告患者报告任何不能解释的肌痛，触痛，或乏力。对治疗的头一个月每两周和当在报告症状患者临床上指示时评估CPK水平。根据CPK升高的严重程度，不给ALECENSA，然后恢复或见到减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.5 胚胎胎儿毒性
根据来自动物研究发现和其作用机制，当给予妊娠妇女ALECENSA可能致胎儿危害。在器官形成期和在母体毒性剂量人用alectinib 600 mg每天2次暴露约2.7-倍给予妊娠大鼠和兔alectinib导致胚胎胎儿毒性和观察到流产。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用ALECENSA治疗期间和最后剂量后共1周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1和8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.1)]
● 间质性肺病(ILD) /肺炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 心动过缓[见警告和注意事项(5.3)]
● 严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高[见警告和注意事项(5.4)]
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.5)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在253例有ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者用ALECENSA 600 mg口服每天2次治疗在两项临床试验，研究1和2中评价ALECENSA的安全性。暴露至 ALECENSA中位时间是9.3个月。169例患者(67%)被暴露至ALECENSA共超过6个月，和100例患者(40%)共超过一年。人群特征为：中位年龄53岁，年龄低于65(86%)，女性(55%)，白种人(74%)，亚裔(18%)，NSCLC腺癌组织学(96%)，从不或以前吸烟者(98%)，ECOG性能状态(PS) 0或1(91%)，和以前化疗(78%)。
在19%患者发生严重不良反应；最频报道严重不良反应为肺栓塞(1.2%)，呼吸困难(1.2%)，和高胆红素血症(1.2%)。在2.8%患者发生致命性不良反应和包括出血(0.8%)，肠穿孔(0.4%)，呼吸困难(0.4%)，肺栓塞(0.4%)，和心内膜炎(0.4%)。在6%患者中发生为不良反应永久终止ALECENSA。导致永久终止最频不良反应为高胆红素血症(1.6%)，增高的ALT水平(1.6%)，和增高的AST水平(1.2%)。总之，在推荐剂量开始治疗23%患者需要至少一次剂量减低。至首次剂量减低中位时间为48天。导致剂量减低或中断的最频不良反应是胆红素升高(6%)，CPK(4.3%)，ALT(4.0%)，和AST(2.8%)，和呕吐(2.8%)。表3总结在研究1和2不良反应。
来自临床试验经验另外安全性资料
在研究1和2暴露于ALECENSA的9.9%患者发生光敏感。患者被忠告避免阳光暴露和使用广谱防晒霜。2级光敏感的发生率为0.4%；其余事件严重程度为1级。
表4总结在研究1和2中ALECENSA的实验室异常。
7 药物相互作用
未曽确定用alectinib需要剂量调整的药代动力学相互作用[见临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物研究和其作用机制，当给予妊娠妇女ALECENSA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。对ALECENSA在妊娠妇女使用没有可得到的数据。
在器官形成期通过口服灌胃母体毒性剂量有暴露约人用alectinib剂量600 mg每天2次治疗观察到暴露的2.7-倍给予妊娠大鼠和兔导致胚胎胎儿毒性和流产[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在一项初步的兔胚胎胎儿研究，在器官形成期通过口灌胃给予alectinib在一个母体毒性剂量27 mg/kg/day(在人用alectinib 600 mg BID治疗估算的曲线下面积(AUC0-24h,ss) 约2.9-倍)在3/6妊娠兔导致流产或完全胚胎胎儿死亡率。在该组中其余三只妊娠兔有少数活胎儿，减低的胎儿和胎盘和食管后锁骨下动脉重量。在一项大鼠初步的胚胎-胎儿发育研究，器官形成期给予alectinib所有妊娠大鼠27 mg/kg/day(人用alectinib 600 mg BID治疗估算的AUC0-24h,ss约4.5-倍)导致完整窝丢失。剂量大于或等于9 mg/kg/day(人用 alectinib 600 mg BID治疗估算的人AUC0-24h,ss的约2.7-倍)，导致母体毒性以及发育毒性包括胎儿体重减低，扩张输尿管，胸腺束，小心室和薄心室壁，和骶椎和尾椎数减少。
8.2 哺乳
风险总结
没有alectinib或其代谢物在乳汁中存在，alectinib对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的数据。因为哺乳喂养婴儿来自alectinib严重不良反应的潜能，忠告哺乳妇女用ALECENSA治疗期间和最后剂量后共1周不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
女性
ALECENSA当给予一位妊娠妊娠妇女可能值胎儿危害。忠告生殖潜能女性用ALECENSA治疗期间和最后剂量后共1周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1)]。
男性
根据遗传毒性发现，忠告有生殖潜能女性伴侣男性用ALECENSA治疗期间和最后剂量后共3个月使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中ALECENSA的安全性和有效性。
动物数据
未曽用alectinib进行幼年动物研究。在一般毒理学研究，大鼠用alectinib剂量处理导致暴露大于或等于人用alectinib在600 mg治疗每天2次暴露约4.5倍导致在生长中牙齿和骨变化。牙齿中发现包括变色和齿大小变化与成釉细胞和成牙本质细胞层组织病理学紊乱在一起。还有股骨和胸骨骨小梁减少和破骨细胞活性增加。
8.5 老年人使用
ALECENSA的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。
8.6 肾受损
建议对有轻度或中度肾受损患者无剂量调整，未曽在有严重肾受损(肌酐去除率低于30 mL/min)或肾病终末期患者研究ALECENSA的安全性[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
建议对有轻度肝受损患者无剂量调整(总胆红素低于或等于正常上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)大于ULN或总胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)。未曽在有中度或严重肝受损患者研究ALECENSA的安全性[见临床药理学(12.3)]。
9 药物过量
没有过量经验可得到。对用ALECENSA过量没有特异性抗毒物。Alectinib及其主要活性代谢物M4是> 99%结合至血浆蛋白; 所以，血液透析在治疗过量可能无效。
10 临床药理学
10.1 作用机制
Alectinib是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究，alectinib抑制ALK 磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，和在窝藏ALK 融合，扩增，或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。Alectinib的主要活性代谢物，M4，显示相似体外效力和活性。Alectinib和M4显示体外和体内对多种ALK 酶突变型，包括有些用克里唑蒂尼已进展患者NSCLC肿瘤内鉴定的突变体，在移植携带ALK融合肿瘤的小鼠模型中，给予alectinib 导致抗肿瘤活性和延长生命，包括颅内植入来自有ALK-肿瘤细胞系小鼠模型。
10.2 药效动力学
心脏电生理学
在临床研究在221例患者给予ALECENSA 600 mg每天2次评估alectinib延长QT间期的能力。ALECENSA不延长QTc(对心率校正QT)间期至任何临床相关的程度。一例患者有最大基线后QTcF值大于500 msec和一例患者有最大QTcF从基线变化大于60 msec。
10.3 药代动力学
在有ALK-阳性 NSCLC患者和健康受试者已确定alectinib及其主要活性代谢物M4药代动力学的特征。
在有ALK-阳性NSCLC患者中，对alectinib的稳态峰浓度(Cmax,ss)的几何均数(变异系数%) 为665 ng/mL(44%)和对M4为246 ng/mL(45%) 有峰谷浓度比值1.2。从0至12小时稳态曲线下面积的几何均数(AUC0-12h,ss)对alectinib为7,430 ng*h/mL(46%)和对M4为2,810 ng*h/mL(46%)。在进食条件跨越剂量范围460 mg至900 mg(即，被批准推荐剂量的0.75至1.5倍)Alectinib暴露是剂量正比例。在7天时Alectinib和M4达到稳态浓度。对alectinib和M4两者的几何均数的积蓄接近6倍。
吸收
在有ALK-阳性 NSCLC患者在进食条件下ALECENSA 600 mg给药每天2次，Alectinib的达峰时间是药后4小时。在进食条件下alectinib 的绝对生物利用度为37%(90% CI：34%，40%)。
一个高脂肪，高热量餐增加口服给予单次600 mg剂量ALECENSA后alectinib加M4组合暴露(AUC0-inf) 3.1-倍(90% CI：2.7，3.6)。
分布
对 alectinib的表观分布容积是4,016 L和对M4是10,093 L。Alectinib和M4都结合至人血浆蛋白大于99%，与药物浓度无关。
在有ALK-阳性NSCLC患者脑脊液中Alectinib浓度接近在血浆中估算的alectinib游离浓度。
体外研究提示alectinib不是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但M4是P-gp的底物。Alectinib和M4 不是乳癌耐药蛋白(BCRP)，有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1，或OATP1B3的底物。
消除
在有ALK-阳性 NSCLC患者中对alectinib表观清除率(CL/F)是81.9 L/hour和对M4是217 L/hour。对 alectinib几何均数消除半衰期为33小时和对M4为31小时。
代谢
Alectinib是被CYP3A4代谢至其主要活性代谢物M4。在稳态时The geometric mean 代谢物/母体的几何均数暴露比值为 0.40。M4随后被CYP3A4代谢。Alectinib和M4是在血浆中主要循环部分，组成总放射性的76%。
排泄
在进食条件下口服给予单次放射性标记剂量的alectinib，在粪中被排泄98%放射性。在粪中被排泄的84%剂量是未变化alectinib和6%剂量以M4被排泄。在尿中放射性的排泄是低于给予alectinib放射性标记剂量的0.5%。
特殊人群
年龄，体重，轻度肝受损，轻至中度肾受损(肌酐清除率30至89 mL/min)，种族(白种人，亚裔，和其他)，和性别对alectinib和M4的全身暴露没有临床上意义影响。未曽在有严重神受损，肾病终末期或中度至严重肝受损患者中研究alectinib的药代动力学[见在特殊人群中使用(8.6，8.7)]。
药物相互作用
其他药物对Alectinib的影响
ALECENSA与一种强CYP3A抑制剂(泊沙康唑[posaconazole])，一种强CYP3A诱导剂(利福平[rifampin])，或一种酸-减低药物(埃索美拉唑[esomeprazole])的共同给药临床研究未观察到对alectinib加M4组合暴露临床意义的影响.
Alectinib对其他药物的影响
期望与ALECENSA共同给药的咪达唑仑[midazolam](敏感的CYP3A底物)或瑞格列奈[repaglinide](敏感的CYP2C8底物)的暴露无临床上意义的影响。
体外研究提示alectinib和M4不抑制CYP1A2，2B6，2C9，2C19或2D6。
体外研究提示alectinib和M4抑制P-gp和BCRP。在体外Alectinib 不抑制OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，或OCT2 转运活性。
11 临床研究
在两项单臂，多中心临床试验(研究1 和2)确定ALECENSA的安全性和疗效。患者有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC，患者用克里唑蒂尼已进展，有记录的根据一个FDA-批准的测试ALK阳性NSCLC，和ECOG PS评分0-2被纳入两项研究。允许患者纳入合格标准有以前化疗和以前CNS放疗提供CNS转移是稳定共至少2周所有患者接受ALECENSA 600 mg口服每天2次。在两项研究主要疗效结局测量按照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)是独立评审委员会(IRC)每次评审的客观反应率(ORR)。由IRC 评价的另外结局测定包括反应时间(DOR)，CNS ORR，和CNS DOR。研究1是在北美进行和纳入87例患者。在研究1基线人口统计指标和疾病特征是中位年龄54岁(范围29至79，18% 65和以上)，84% 白种人和8% 亚裔，55%女性，35% ECOG PS 0和55% ECOG PS 1，100%永未或以前吸烟者，99% IV期，94%腺癌，和74%以前化疗。胸部-外转移的最常见部位包括60% CNS(其中65%曾接受CNS 辐射)，43%淋巴结，36%骨，和34%肝。
研究2是国际进行和纳入138例患者。在研究2中基线人口统计指标和疾病特征是中位年龄52 岁(范围22至79，10% 65和以上)，67%白种人和26%亚裔，56%女性，32% ECOG PS 0和59% ECOG PS 1，98%永未或以前吸烟者，99% IV期，96%腺癌，和80%以前化疗。胸部-外转移的最常见部位包括61% CNS(其中73%曾接受CNS辐射)，51%骨，38%淋巴结，和30%肝。
表5中总结来自研究1和2所有被治疗患者疗效结果。对IRC和研究者评估两者对研究1随访的中位时间为4.8个月和对研究2对IRC 评估10.9个月和对研究者评估为7.0个月。所有反应是部分缓解。
表6中总结在研究1和2按照RECIST v1.1在CNS中基线时有可测量病变的51例患者亚组中对CNS转移ORR和反应时间的评估。35例(69%)患者有可测量的 CNS病变曾接受以前脑辐射，包括25(49%)用ALECENSA开始治疗前至少6个月完成放疗。观察到反应不管以前脑辐射状态。
12 如何供应/贮存和处置
硬胶囊，白色150 mg胶囊在帽上黑墨汁印有“ALE”和体上印有“150 mg”，可得到以下：
240胶囊每瓶：NDC 50242-130-01
贮存和稳定性：不要贮存30°C(86°F)以上。贮存在原始容器避光和潮湿保护。
13 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料).
告知患者以下：
肝毒性
告知患者胆红素和肝转氨酶升高的体征和症状。忠告患者胆红素和肝转氨酶升高的体征和症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
间质性肺病(ILD)/肺炎
告知患者严重ILD/肺炎的风险。忠告患者新呼吸症状或恶化立即报告联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
心动过缓
告知患者当服用ALECENSA可能发生心动过缓的症状包括眩晕，头轻脚重，和晕厥。忠告患者联系其卫生保健提供者报告这些症状和告知其卫生保健提供者关于使用任何心或血压药物[见警告和注意事项(5.3)]。
严重肌痛/CPK升高
告知患者肌痛的体征和症状，包括不能解释的和/或持久肌痛，触痛，或乏力。忠告患者联系其卫生保健提供者立即报告新肌痛或乏力症状或恶化[见警告和注意事项(5.4)]。
光敏感
告知患者光敏感的体征和症状。忠告患者避免长期阳光暴露当服用ALECENSA和研究药物终止后共至少7天和使用适当保护阳光暴露。忠告患者使用广谱紫外线A(UVA)/紫外线 B(UVB)防晒霜和润唇膏(SPF ≥50)有助保护潜在晒伤[见不良反应(6.1)]。
胚胎胎儿毒性
如妊娠期间服用ALECENSA可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险[见警告和注意事项(5.5)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
忠告有生殖潜能女性用ALECENSA治疗期间和末次剂量ALECENSA后共至少1周使用有效避孕。忠告患者告知其卫生保健提供者已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.5)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
忠告有生殖潜能的女性伴侣男性患者ALECENSA治疗期间和末次剂量后共 3个月使用有效避孕用[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。
哺乳
忠告妇女用ALECENSA治疗期间和末次剂量后共一周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
给药
指导患者服用ALECENSA一天2次。忠告患者与食物服用 ALECENSA和整吞ALECENSA胶囊[见剂量和给药方法(2.1)]。
缺失剂量
忠告患者如缺失一剂ALECENSA或如服用一剂ALECENSA后患者呕吐，患者应被忠告不服用额外剂量，但在常规时间服用下一次剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。