Keytruda (pembrolizumab,帕母单抗)使用说明书2016年10月版
Keytruda是第一个被批准的对在肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任说：
“我们对潜在的分子途径和我们的免疫系统如何与癌症的交互作用了解的日益增长导致医疗中重要的进展。”
“今天Keytruda的批准给予医生靶向最可能从药物获益的特异性患者的能力。”
Keytruda获FDA突破性治疗指定，优先审评和加快批准程序。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用KEYTRUDA所需所有资料。请参阅KEYTRUDA完整处方资料。
注射用KEYTRUDA®(pembrolizumab)，为静脉注射用.
美国初次批准：2014
适应证和用途(1.1) 12/2015
适应证和用途（1.2） 10/2016
适应证和用途（1.3） 08/2016
剂量和给药方法(2.1，2.3) 10/2016
剂量和给药方法(2.4) 08/2016
警告和注意事项(5.1，5.2，5.3, 5.4，5.5, 5.6, 5.7) 10/2016
.…………………适应证和用途…………………
KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体,适用为治疗：
·有不可切除的或转移黑色素瘤的患者. (1.1)
· 有被FDA批准的测试确定的转移NSCLC的患者其含有高表达PD-L1(肿瘤比例评分≧50%)的肿瘤，其没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，之前没有进行系统的对转移NSCLC进行化疗。（1.2）
·患者其肿瘤表达阳性PD-L1（肿瘤比例评分≧1%）被FDA批准的测试确定有转移NSCLC，患者的疾病进程在进行或在含铂化疗后。接受KEYTRUDA前用FDA-批准的治疗对这些畸变患者有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。(1.2)
·患者患者的疾病进程在进行或在含铂化疗后，有复发或者转移HNSCC.根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1.3)
…………………剂量和给药方法…………………
·黑素瘤患者： 每3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。(2.2)
·NSCLC患者： 每3周给予200 mg作为历时30分钟静脉输注（2.3）
·HNSCC患者：每3周给予200 mg作为历时30分钟静脉输注 （2.4）
KEYTRUDA的给药方法为超过30分着的静脉输注
…………………剂型和规格…………………
⑴ 粉剂：50 mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。(3)
⑵ 注射剂: 100 mg/4mL(25 mg/mL)溶液在一次性使用小瓶。(3)
…………………禁忌证…………………
无 (4)。
…………………警告和注意事项…………………
⑴免疫-介导肺炎:对中度肺炎患者不给予用药，永远终止对严重，危及生命或复发中度肺炎患者的用药。(5.1)
⑵免疫-介导结肠炎:对中度或严重的患者不给予用药，和对危及生命结肠炎永远终止使用。(5.2)
⑶免疫-介导肝炎: 监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，不给或终止。(5.3)
⑷ 免疫-介导内分泌病(5.4):
① 垂体炎:对中度不给和对严重或危及生命垂体炎不给或永久终止。
②甲状腺疾病: 监视甲状腺功能。对严重或危及生命甲状腺功能亢进不给或永远终止。
③1型糖尿病: 监视高血糖。在严重高血糖病例不给KEYTRUDA。
⑸ 免疫-介导肾炎: 监视肾功能变化。对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永远终止。(5.5)
⑹ 输注-相关反应: 停止输注和对严重或危及生命输注反应永远终止KEYTRUDA。(5.7)
⑺ 胚胎胎儿毒性: KEYTRUDA可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.8)
………………不良反应…………………
最常见不良反应(报告在≥20%患者)有：疲劳，瘙痒，腹泻，食欲减低, 皮疹，呼吸困难，便秘，恶心 （6.1）。
报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.， Merck & Co.，公司子公司电话1-877-888-4231或致电FDA电话1-800-FDA-1088或登陆网站：www.fda.gov/medwatch.
………………特殊人群中使用………………
哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。(8.2)
看17章节详细了解病人咨询信息和药物治疗指导
修订日期 2016年10月
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 黑色素瘤
KEYTRUDA®(pembrolizumab)适用为有不可切除的或转移黑色素瘤的治疗[见临床研究(14.1)]。
1.2 非-小细胞肺癌
KEYTRUDA适用于有转移非细胞肺癌（NSCLC）其肿瘤高表达PD-L1（肿瘤比例评分≧50%）被FDA批准的测试确定的患者的一线治疗。患者之前无EGFR或者ALK基因组肿瘤畸变。【见临床研究 （14.2）】。
KEYTRUDA适用为有转移非-小细胞肺癌(NSCLC)其肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分≧51%）被FDA批准的测试确定有疾病进展用或含铂化疗后患者的治疗。患者接受KEYTRUDA前有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变应有疾病进展用FDA-批准的治疗对这些畸变[见临床研究(14.2)]。
1.3头颈鳞癌
KEYTRUDA适用于有复发活转移的头颈鳞癌（HNSCC）且有疾病进展正在用或含铂化疗后患者的治疗【见临床研究（14.3）】。
根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
根据阳性PD-L1表达的存在选择患者为其用KEYTRUDA治疗转移NSCLC [见临床研究(14.2)]。在: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics 可得到关于FDA-批准为检测在NSCLC中PD-L1表达测试的资料。
2.2推荐治疗黑素瘤给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是2 mg/kg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性【见临床研究（14.1）】。
2.3推荐治疗NSCLC给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是200mg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性或者超过24个月内病人病情无恶化进展。【见临床研（14.2）】。
2.4推荐治疗HNSCC给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是200mg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性或者超过24个月内病人病情无恶化进展。【见临床研（14.3）】。
2.5 剂量调整
对以下任何不给KEYTRUDA：
● 2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
● 2或3级结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 3或4级内分泌病[见警告和注意事项(5.4)]
● 2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
● 谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和直至正常上限(ULN)5倍或总胆红素大于1.5和直至ULN 3倍。
● 任何其他严重或3级治疗-相关不良反应[见警告和注意事项(5.6)]
在患者其不良反应恢复至0-1级恢复KEYTRUDA。
对以下任何永远终止KEYTRUDA：
●任何危及生命不良反应(除用激素替代治疗控制内分泌病外)
● 3或4级肺炎或2级严重程度的复发肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
●3或4级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
● AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN
○ 对有肝转移患者开始治疗有2级AST或ALT，如AST或ALT增加相对于基线大于或等于50%和持续共至少1周
● 3或4级输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)]
● 12 周内不能减泼尼松[prednisone]或等价物类低皮质激素剂量至每天10 mg或更低
● 持续2或3级不良反应KEYTRUDA末次剂量后12周内不恢复至0-1级(除用激素替代治疗控制内分泌病外)
● 任何在发生严重或3级治疗-相关不良反应[见警告和注意事项(5.6)]
2.6 制备和给药
注射用KEYTRUDA的重建(冻干粉)
●通过沿小瓶壁注射水加入2.3 mL的注射用无菌水，USP和不要直接在冰冻干燥粉上(造成浓度25 mg/mL)。
● 缓慢旋转小瓶。允许至5分钟让泡沫被清除。不要摇晃小瓶。
为静脉输注制备
● 给药前肉眼观察颗粒物质和变色。溶液是清澈至轻微乳白色，无色至浅黄色。如观察到可见颗粒遗弃小瓶。
● 静脉给药前稀释KEYTRUDA注射液或重建冰冻干燥粉。
●从KEYTRUDA小瓶抽吸需要容积和转移至含0.9%氯化钠注射液，USP或5% 葡萄糖注射液，USP静脉袋。通过轻轻倒置混合稀释溶液。被稀释溶液最终浓度应是1 mg/mL至10 mg/mL间。
● 遗弃留在小瓶中任何未使用部分。
重建和已稀释溶液的贮存
产品不含防腐剂。
贮存重建和已稀释溶液从KEYTRUDA 50 mg小瓶或:
● 在室温从重建时间共不超过6小时。这包括重建小瓶室温贮存，在IV袋输注溶液的贮存，和输注时间。
● 冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)从重建时间共不超过24小时。如冰箱，给药前允许稀释拽至室温。
从KEYTRUDA 100 mg/4 mL小瓶被稀释溶液贮存或:
● 在室温从稀释时间共不超过6小时。这包括IV袋输注溶液在室温贮存，和输注时间。
●在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)从稀释时间共不超过24小时。如冰箱。在给药前允许已稀释溶液至室温。
不要冻结。
给药
● 通过一个输注线历时30分钟静脉给予含无菌，无-热原，低-蛋白结合0.2 µm至5 µm在-线或附加的过滤器的输注溶液。
● 不要通过相同输注线共-给予其他药物。
3 剂型和规格
●为注射：50 mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。
●注射用: 100 mg/4 mL(25 mg/mL)溶液在一次性使用小瓶。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 免疫-介导肺炎
接受KEYTRUDA患者发生免疫-介导肺炎，包括致死病例。监视患者肺炎的体征和症状。用放射影像评价有怀疑肺炎患者和给予皮质激素(起始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等价物接着逐渐减小剂量) 对2级或更大肺炎.对中度(2级)肺炎不给KEYTRUDA，而对严重(3级)或危及生命(4级)或复发中度(2级)肺炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
接受KEYTRUDA的2799位病人中94例（3.4%）发生肺炎，包括1级（0.8%），2级（1.3%），3级（0.9%）,4级（0.3%），5级（0.1%）肺炎。患者至发生肺炎的中位时间为3.3个月（范围是2天到19.3个月），中位持续时间为1.5个月（范围是1天到17.2+个月）。94例患者中有63例（67%）接受全身皮质激素治疗，其中50/63位需要高剂量全身皮质激素治疗，患者治疗持续中位时间是8天（范围1天到10.1个月）然后皮质激素剂量逐渐减少。有胸辐射史患者肺炎发生(6.9%)比没有接受胸辐射史患者(2.9%)发生更频。肺炎导致在36(1.3%)患者终止KEYTRUDA。在55/94例患者（59%）肺炎完全地解决。
5.2 免疫-介导结肠炎
接受KEYTRUDA患者发生免疫-介导肠炎。监视患者肠炎的体征和症状。对2级或更大肠炎.给予皮质激素(起始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等价物接着逐渐减小剂量)。对中度(2级)肠炎不给KEYTRUDA，而对危及生命(4级)肠炎患者永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
接受KEYTRUDA患者2799例48例(1.7%)发生结肠炎，包括2级（0.4%），3级（1.1%），4级（<0.1%）肠炎。至结肠炎发作中位时间为3.5个月(范围10天到16.2个月)。中位持续时间为1.3个月(范围一天到8.7+个月)。33/48例患者接受全身皮质激素治疗，27/33例患者接受高剂量皮质激素治疗，初始治疗的中位时间是7天(范围1天到5.3个月)，接着皮质激素剂量逐渐减小。15例患者(0.5%)由于结肠炎需要永远终止KEYTRUDA。41/48（85%）例有结肠炎患者经历事件完全解决。
5.3 免疫-介导肝炎
接受KEYTRUDA患者导致肝炎. 监视患者肝功能变化。给予皮质激素(初始剂量0.5至1 mg/kg/day[对2级肝炎]和1至2 mg/kg/day[对3级或更大肝炎]泼尼松或当量接着逐渐减小)，根据肝酶升高的严重程度，不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
接受KEYTRUDA的2799例19例(0.7%)患者发生肝炎，包括在2级(0.1%)，3级（0.4%），4级（<0.1%）肝炎病例。肝炎病例的中位至发作时间为1.3个月（范围8天到21.4个月），中位持续时间为1.8个月（范围8天到20.9+个月）。13/19（68%）例患者接受全身皮质激素治疗，12/13例患者接受高剂量皮质激素治疗，初始治疗的中位时间是5天(范围1天到26天)，接着皮质激素剂量逐渐减小。6例患者(0.2%)由于肝炎需要永远终止KEYTRUDA。15/19（79%）例有肝炎患者经历事件完全解决。
5.4 免疫-介导内分泌病
垂体炎
接受KEYTRUDA患者发生垂体炎。监视垂体炎的体征和症状(包括垂体机能减退和肾上腺皮质功能不全)。根据临床指示时给予皮质激素和激素替代治疗。对中度(2级)垂体炎不给KEYTRUDA和对严重(3级)或危及生命(4级)垂体炎不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
接受KEYTRUDA患者中17/2799例(0.6%)患者发生垂体炎，包括一例2级（0.2%），3级（0.3%）和4级（<0.1%）垂体炎。垂体炎患者至发生中位时间为3.7个月（范围1天到11.9个月），中位持续时间是4.7个月（范围8+天到12.7个月）。16/17(94%)患者接受全身皮质激素治疗，6/16例患者接受高剂量皮质激素治疗。4例患者(0.1%)由于垂体炎需要永远终止KEYTRUDA。7/17（41%）例有垂体炎患者经历事件完全解决。
甲状腺疾病
接受KEYTRUDA在治疗期间任何时间可能发生甲状腺疾病，包括甲状腺机能亢进，甲状腺功能减退和甲状腺炎。监视患者的甲状腺功能变化(在治疗开始时，治疗期间定期地，或根据临床评价指示)和甲状腺疾病临床体征和症状。对甲状腺功能减给予替代激素退症，适当时用安加硫酰胺[thionamides]和β-受体阻滞药处理甲状腺功能亢进。对严重(3级)或危及生命(4级)甲状腺功能亢进不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
在接受KEYTRUDA患者96/2799例(3.4%)中发生甲状腺功能亢进，包括2级（0.8%），3级（0.1%）病例患者。至发生中位时间为1.4个月(范围1天至21.9个月)。中位持续时间为2.1个月(范围3天至15.0+个月)。有2例患者(<0.1%)由于甲状腺功能亢进需要KEYTRUDA的永久终止。有71/96例(74%)有甲状腺功能亢进患者经历事件的完全解决。
接受KEYTRUDA治疗237/2799例(8.5%)KEYTRUDA患者发生甲状腺功能减退症，包括2级（6.2%），3级（0.1%）病例患者。至开始甲状腺功能减退症时间为3.5个月(范围1天至18.9个月)，中位持续时间为确定（范围2天到27.7+个月）。有1例(<0.1%)患者由于甲状腺功能减退需要KEYTRUDA的永久终止。有48/237例(20%)有甲状腺功能亢进患者经历事件的完全解决。接受KEYRUDA治疗的HNSCC患者28/192（15%）发生新的或严重化甲状腺功能减退症的频率较高，包括3级（0.5%）症状患者。在28个病人中，15个之前吴甲状腺功能减退症状史。
接受KEYTRUDA治疗16/2799例(0.6%)KEYTRUDA患者发生甲状腺炎，包括2级（0.3%）病例患者。至开始甲状腺炎时间为1.2个月(范围0.5个月至3.5个月)。
1型糖尿病
在接受KEYTRUDA患者曾发生1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒，在接受KEYTRUDA治疗的6/2799（0.2%）患者被报道出来。监视患者高血糖或糖尿病其他的体征和症状。对1型糖尿病给予胰岛素，而在有严重高血糖患者不给KEYTRUDA和给予抗高血糖药物[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
5.5 免疫-介导肾炎和肾功能不全
接受KEYTRUDA患者发生肾炎。监视患者肾功能变化。对2级或更严重肾炎给予皮质激素(初始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或当量接着锥形减小)。对中度(2级)不给KEYTRUDA，和对严重(3级)或危及生命(4级)肾炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
接受KEYTRUDA患者中9/2799例(0.3%)患者发生肾炎，包括2级(0.1%)，3例（0.1%），4级（<0.1%）肾炎患者。至发作肾炎中位时间为5.1个月(范围12天到12.8个月)，中位持续时间为3.3个月（范围12天到8.9+个月）。8/9（89%）例患者用全身皮质激素治疗，其中7/8接受高剂量皮质激素治疗且持续中位时间为15天(范围3天至4.0个月))接着皮质激素剂量逐渐减小。3例患者(0.1%)由于肾炎需要永远终止KEYTRUDA。5/9（56%）例有肾炎患者经历事件完全解决。
5.6 其他免疫-介导不良反应
接受KEYTRUDA可能发生其他临床上重要免疫-介导不良反应。
对怀疑免疫-介导不良反应，确保适当评价确证病因学或除外其他原因。根据不良反应的严重程度，不给KEYTRUDA和给予皮质激素。在改善至1级或更低，开始皮质激素锥形减小和继续锥形减低跨越至少1个月。根据临床有限的数据表明，对不能用皮质激素控制的免疫相关的不良反应症状患者可以考虑服用其他全身性免疫抑制剂药物。当类固醇锥形减小后免疫-介导不良反应维持在1级或更低时恢复KEYTRUDA。对任何严重或3级免疫-介导不良反应复发和对任何危及生命免疫-介导不良反应永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
以下临床有意义，免疫-介导不良反应且发生低于1%的用KEYTRUDA治疗的2799患者: 关节炎(1.5%), 剥脱性皮炎，大疱性类天疱疮, 皮疹（1.4%），葡萄膜炎，肌炎，格林巴利综合征，重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，和在脑实质中有炎性病灶患者产生部分癫痫发作。
5.7 输注相关反应
在接受KEYTRUDA患者中被报道出有6/2799（0.2%）曾发生包括严重和危及生命的输注相关反应。监视患者输注相关反应的体征和症状包括寒战，发冷，喘息，瘙痒，潮红，皮疹，低血压，低氧血症，和发热。对严重(3级)或危及生命(4级)输注相关反应，停止输注和永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)]。
5.8 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当给予至一位妊娠妇女时KEYTRUDA可能致胎儿危害。动物模型表明PD-1/PD-L1信号通路与维持妊娠通过母体对胎儿组织的免疫耐受性的诱导有关。如这个药物在妊娠期间被使用，或如患者用这个药物时成为妊娠，告知患者对胎儿潜在危害。忠告生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和KEYTRUDA末次剂量后共4个月使用高效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应。
● 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)].
● 免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.2)].
● 免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.3)].
● 免疫-介导 内分泌病[见警告和注意事项(5.4)].
● 免疫-介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.5)].
● 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.6)].
● 输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述的数据反映了接受K3YTRUDA的2799患者三项随机的，开放，主动控制的临床试验（I）和一项无对照的试验（II）。在三项随机试验（I）中， 912病人患有黑色素瘤和550例患者有NSCLC；在试验（II）中，655例患者患有黑丝素瘤和550例患者患有NSCLC。另外，这些数据还反映了接受KEYTRUDA的192例患有HNSCC的患者一项非随机的，开放，多个队列的试验。在所有试验中，接受KEYTRUDA每3周以2 mg/kg静脉注射，以10 mg/kg每2周或者3周静脉注射，以200mg每3周静脉注射。在所有2799例患者中，41%接受药物6个月或以上，21%接受药物12个月或以上。
下面描述的数据来自于三项随机，开放，主动控制的临床试验（I）以及一项非随机，开放，多个队列的实验（II）。试验（I）中包括912例患有黑色素瘤的患者和682例患有NSCLC的患者。实验（II）中包括192例患有HNSCC的患者 。在这些试验中，接受KEYTRUDA每3周以2 mg/kg静脉注射，以200mg每3周静脉注射或者以10 mg/kg每2周或者3周静脉注射。
黑色素瘤
未曾用普利姆玛[ipilimumab]的黑色素瘤（临床试验1）
对未曾服用普利姆玛或者未曾接受过一次完整性治疗患有不可切除或转移黑色素瘤的患者给予KEYTRUDA用药的安全性在临床试验1中进行研究。试验1是一个多中心，开放，主动控制的试验，病人被随机分组（分成1：1：1）接受KEYTRUDA的剂量为每2周10mg/kg（n=278）或者每3周10mg/kg（n=277）直至病情进展或者不可以接受毒性，或接收4种剂量的每3周3mg/kg的普利姆玛[ipilimumab]（n=256）直至因为病情进展或不可接收毒性提前终止【见临床研究（14.1）】。患者有以下病情未能够入选进行试验：有自身免疫疾病，需要全身性皮质激素或其他免疫抑制药物治疗的病情；有间质性肺病；或者需要治疗的被动感染，包括HIV或者肝炎病毒B和C。
对KEYTRUDA暴露的中位时间是5.6个月(范围1天至11.0个月)，在所有组中具有相似的数据。51%和46%的病人接受KEYTRUDA的量分别为每2周或者3周10mg/kg，且超过6个月。没有任何组里的患者接受药物超过1年。
研究人群特征为：中位年龄62岁(范围18至89)， 60%男性，98%白种人，32%有升高的 LDH值，65%有M1c疾病，9%有脑转移，大约36%一到多次的全身治疗，包括BRAF抑制剂（15%），化疗（13%）和免疫治疗（6%）。
在临床试验1中，接受每2周或者每3周一次药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组的数据结合起来总结安全性数据。9%的患者因不良反应终止药物K EYTRUDA。被报道不良反应至少具有两例患者，导致KEYTRUDA的终止是：肠炎（1.4%），自身免疫性肝炎（0.7%），过敏反应（0.4%），多发性神经病（0.4%），心脏功能失常（0.4%）。接受KEYTRUDA患者21%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是腹泻（2.5%）。报道最频严重不良药物反应（20%或更多患者）是疲劳和腹泻。表1和表2分别总结了至少在10%或更多接受KEYTRUDA的患者中发生的代表不良反应和实验室异常。
表1：选择*列出接受KEYTRUDA超过10%患者发生的不良反应（试验1）
KEYTRUDA，
10m/kg每2周或者3周，n=555
普利姆玛[ipilimumab]
n=256
不良反应
所有等级†（%）
3级和4级（%）
所有等级（%）
3级和4级（%）
一般疾病和给药部位情况
疲劳
28
0.9
28
3.1
皮肤和皮下组织疾病
皮疹‡
24
0.2
23
1.2
白癜风§
13
0
2
0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛
18
0.4
10
1.2
背痛
12
0.9
7
0.8
呼吸，胸和纵膈疾病
咳嗽
17
0
7
0.4
呼吸困难
11
0.9
7
0.8
代谢和营养疾病
食欲减退
16
0.5
14
0.8
神经系统疾病
头痛
14
0.2
14
0.8
* 不良反应发生的频率等于或者大约服用普利姆玛[ipilimumab]组
† 通过Per NCI CTACEv4.0 评级
‡ 包括皮疹，皮疹红斑，皮疹滤泡，皮疹黄斑，疹斑丘疹，丘疹，皮疹瘙痒，剥脱性皮疹。
§ 包括皮肤色素减退
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应观察到大于等于10%为: 腹泻（26%），恶心（21%）和瘙痒（17%）。
表格2：选择*接受KEYTRUDA的≥20%的黑色素瘤患者发生的从基数变坏的实验室异常（试验1）
KEYTRUDA，
10m/kg每2周或者3周
普利姆玛[ipilimumab]
实验室测试†
所有等级 %
3级和4级 %
所有等级 %
3级和4级 %
化学
高血糖
45
4.2
45
3.8
高甘油三酯血症
43
2.6
31
1.1
低钠血症
28
4.6
26
7
谷草转氨酶增加
27
2.6
25
2.5
血胆固醇过多
20
1.2
13
0
血液学
贫血
35
3.8
33
4.0
淋巴球减少症
33
7
25
6
* 实验室的频率等于或者大约服用普利姆玛[ipilimumab]组
† 每项测试基于一定数量的既具有基线数据也具有至少一项的研究测量数据的患者：KEYTRUDA (范围520至546患者)和ipilimumab（范围：237至247患者）；高甘油三酯血症：KEYTRUDA n=429 和ipilimumab n=183；血胆固醇过多：KEYTRUDA n=484和ipilimumab n=205.
‡通过Per NCI CTACEv4.0 评级
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为低蛋白血症（所有等级为27%；3级和4级为2.4%）, 谷丙转氨酶(ALT)增加（所有等级23%；3级和4级3.1%），和碱性磷酸酶增加 （所有等级21%，3级和4级2.0%）。
曾用普利姆玛[ipilimumab]难以治疗的黑色素瘤（试验2）
对曾服用普利姆玛治疗（如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂）患有不可切除或转移黑色素瘤的患者给予KEYTRUDA用药的安全性在临床试验2中进行研究。试验2是一个多中心，部分双盲（KEYTRUDA剂量），随机分组（1：1：1），主动控制的试验，528例患者接受KEYTRUDA的剂量为每3周2mg/kg(n=178)或者10mg/kg（n=179），或者根据研究者对化疗患者的选择（n=171），包括氮烯唑胺（26%），替莫唑胺（25%），紫杉醇和卡铂（25%），紫杉醇（16%）或者卡铂（8%）【见临床研究（14.1）】。患者有以下病情未能够入选进行试验：有自身免疫疾病， 与普利姆玛[ipilimumab]相关的免疫关联的毒性，定义为任何毒性等级4或者毒性等级3需要超过12周的皮质激素治疗（大于10mg/每天的泼尼松或等量物），需要全身性皮质激素治疗或其他免疫抑制药物治疗的病情；有间质性肺病；或者需要治疗的被动感染，包括HIV或者肝炎病毒B和C。
研究人群特征为：中位年龄62岁(范围15至89)， 61%男性，98%白种人，41%有升高的 LDH值，83%有M1c疾病，，73%之前接受过2次到多次对晚期或转移的病情治疗（100%接受过普利姆玛和25%的接受过一种BRAF抑制剂），15%有脑转移史。
在临床试验2中，接受每2mg/kg和10mg/kg剂量药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组（n=357）的数据结合起来总结安全性数据。12%的患者因不良反应终止药物K EYTRUDA，最常见（≥1%）的为一般身体健康恶化（1%），虚弱（1%），呼吸困难（1%），肺炎（1%），一般的浮肿（1%）。接受KEYTRUDA患者14%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是呼吸困难（1%），腹泻（1%）和斑丘疹皮疹（1%）。报道最频严重不良药物反应（20%或更多患者）是 疲劳，瘙痒，皮疹，便秘，恶心，腹泻和食欲减退。
表3总结了至少在10%或更多接受KEYTRUDA的患者中发生的代表不良反应。
表3：选择*列出接受KEYTRUDA超过10%患者发生的不良反应（试验2）
KEYTRUDA，
每3周2mg/kg或者10m/kg，n=357
化疗†
n=171
不良反应
所有等级‡（%）
3级和4级（%）
所有等级（%）
3级和4级（%）
一般疾病和给药部位情况
发热
14
0.3
9
0.6
虚弱
10
2.0
9
1.8
皮肤和皮下组织疾病
瘙痒
28
0
8
0
皮疹§
24
0．6
8
0
消化道疾病
便秘
22
0.3
20
2.3
腹泻
20
0.8
20
2.3
腹痛
13
1.7
8
1.2
呼吸，胸和纵膈疾病
咳嗽
18
0
16
0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节疼痛
14
0.6
10
1.2
* 不良反应发生的频率等于或者大约化疗组
† 化疗包括：氮烯唑胺，替莫唑胺，紫杉醇和卡铂，紫杉醇，或者卡铂
‡ 通过Per NCI CTACEv4.0 评级
§包括皮疹，皮疹红斑，皮疹滤泡，皮疹黄斑，疹斑丘疹，丘疹，皮疹瘙痒
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应%为: 疲劳（43%），恶心（22%）和食欲减退（20%），呕吐（13%）和外周神经病变（1.7%）。
表格4：选择*接受KEYTRUDA的≥20%的黑色素瘤患者发生的从基数变坏的实验室异常（试验2）
KEYTRUDA，
每3周2mg/kg或者10m/kg，
化学治疗
实验室测试†
所有等级‡ %
3级和4级 %
所有等级 %
3级和4级 %
化学
高血糖
49
6
44
6
血清蛋白减少
37
1.9
33
0.6
低钠血症
37
7
24
3.8
高甘油三酯血症
33
0
32
0.9
碱性磷酸酶增加
26
3.1
18
1.9
谷草转氨酶增加
24
2.2
16
0.6
重碳酸盐减少
22
0.4
13
0
低钙血症
21
0.3
18
1.9
谷丙转氨酶增加
21
1.8
16
0.6
* 实验室的频率等于或者大约化学治疗]组
† 每项测试基于一定数量的既具有基线数据也具有至少一项的研究测量数据的患者：KEYTRUDA (范围320至325患者)和化疗（范围：154至161患者）；高甘油三酯血症：KEYTRUDA n=247 和化疗 n=116；重碳酸盐减少：KEYTRUDA n=263和化疗n=123.
‡通过Per NCI CTACEv4.0 评级
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为贫血症（所有等级为44%；3级和4级为10%）, 淋巴球减少症（所有等级40%；3级和4级39%）。
NSCLC
在一项多中心，开放，随机分组（1:1:1），主动控制的试验中，对患有晚期NSCLC且有确切记录病情进展的患者（患者曾被含铂化疗，或假如有EGFR和ALK基因突变，对此进行适当治疗）给予KEYTRDA用药的安全性在试验3中进行研究。共有991例患者接受KEYTRUDA治疗，服药剂量为每3周2mg/kg(n=339)或者10mg/kg(n=343)或者每3周75mg/m2的多洗紫杉醇（n=309）。患者有以下病情未能够入选进行试验：有自身免疫疾病，需要全身性皮质激素或其他免疫抑制药物治疗的病情；患者在之前的26周内曾接受过多于30GY的胸辐射 。
给予KEYTRUDA每3周2mg/kg治疗的中位时间是3.5个月(范围: 1天至22.4个月)和给予KEYTRUDA每3周10mg/kg治疗的中位时间是3.5个月（范围1天至20.8个月）。下面数据描述了给予KEYTRUD剂量在2mg/kg且超过6个月的31%的患者。在给药剂量10mg/kg的组里，34%的患者接受KEYTRUDA超过6个月。
研究人群特征为：中位年龄为63岁(范围: 20至88)，42%为年龄65 岁或以上，61%是男性，72%是白种人和21%亚洲人，8%具有晚期局部疾病，91%具有转移性疾病，和15%有脑转移史。疾病特征是III期(4%)，IV期(96%)，和脑转移(11%)。基线ECOG体能状态是0(35%)或1(65%)。29%的患者以前接受过2次或更多的针对晚期或转移病情的全身性治疗。
在临床试验3中，接受剂量2mg/kg和10mg/kg药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组(n=682)的数据结合起来总结安全性数据。8%的患者因不良反应终止药物K EYTRUDA。最常见的导致KEYTRUDA用药终止的不良反应是肺炎（1.8%）。接受KEYTRUDA患者23%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是腹泻（1%），疲乏（1.3%），急性肺炎（1%），肝酶上升（1.2%），食欲减退（1.3%）和局限性肺炎（1%）。
表5总结至少10%的接受KEYTRUDADE 患者发生不良反应。
表5：选择*列出接受KEYTRUDA超过10%患者发生的不良反应（试验3）
KEYTRUDA
每3周2或者10 mg/kg n=682
多洗紫杉醇
每3周75mg/m2的n=309
不良反应
所有等级†（%）
3级和4级（%）
所有等级†（%）
3级和4级（%）
代谢和营养疾病
食欲减退
25
1.5
23
2.6
胃肠道疾病
恶心
20
1.3
18
0.6
便秘
15
0.6
12
0.6
呕吐
13
0.9
10
0．6
呼吸，胸和纵膈疾病
呼吸困难
23
3.7
20
2.6
咳嗽
19
0.6
14
0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛
11
1.0
9
0.3
背痛
11
1.5
8
0.3
皮肤和皮下组织疾病
皮疹‡
17
0.4
8
0
瘙痒
11
0
3
0.3
* 不良反应发生的频率等于或者大于服用多洗紫杉醇组
† 通过Per NCI CTACEv4.0 评级
‡ 包括皮疹，皮疹红斑，皮疹黄斑，疹斑丘疹，丘疹，皮疹瘙痒
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应为: 疲劳（25%），腹泻（14%），虚弱（11%）和发热（11%）。
表格6：选择*接受KEYTRUDA的≥20%的黑色素瘤患者发生的从基数变坏的实验室异常（试验3）
KEYTRUDA
每3周2或者10 mg/kg
多洗紫杉醇
每3周75mg/m2
实验室测试†
所有等级‡ %
3级和4级 %
所有等级‡ %
3级和4级 %
化学
低钠血症
32
8
27
2.9
碱性磷酸酶增加
28
3.0
16
0.7
谷草转氨酶(AST)
26
1.6
12
0.7
谷丙转氨酶(ALT)
22
2.7
9
0.4
* 实验室的频率等于或者大约服用多洗紫杉醇组
† 每项测试基于一定数量的既具有基线数据也具有至少一项的研究测量数据的患者：KEYTRUDA (范围631至638患者)和多洗紫杉醇(范围：274至277患者).
‡ 通过Per NCI CTACEv4.0 评级
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为高血糖（所有等级44%，3级和4级为4.1%），贫血症（所有等级37%，3级和4级为3.8%），高甘油三酯血症（所有等级36%，3级和4级为1.8%），淋巴球减少（所有等级35%，3级和4级9%），低蛋白血症（所有等级为34%；3级和4级为1.6%），血胆固醇过多症（所有等级20%，3级和4级0.7%）。
HNSCC
共有192例患有HNSCC的病人在试验4中，接受KEYTRUDA的中位持续时间是3.3个月（范围1天到27.9个月）。有自身免疫疾病，需要全身性皮质激素或其他免疫抑制药物治疗的病情的患者未能够入选进行试验4。患者的中位年龄为60岁（范围20到84），35%年龄为65岁或以上，83%为男性，77%为白人，15%为亚洲人，5%为黑人。61%的患者之前进行过2或更多次的针对复发或转移病情的治疗，95%之前接受过辐射治疗。ECOG PS 的基础线是0 （30%）或者1（70%），86%有M1病情。
17%的患者因为接受治疗产生的不良法院导致KEYTRUDA的终止。45%接受KEYTRUDA的患者出现严重的不良反应。至少有2%的患者出现的被报道出来最常见严重不良反应包括肺炎，呼吸困难，精神混乱，呕吐，胸腔积液和呼吸衰竭。服用不同剂量药物（每2周10mg/kg或者每3周200mg）发生不良反应，包括严重不良反应的频率相似，因此数据被整合起来。最常见的不良反应（反应在≥20%的患者中）是疲劳，食欲减退和呼吸困难。患有HNSCC的患者出现的不良反应与患有黑色素瘤或者NSCLC的患者类似，除了出现面部水肿的频率增加（所有等级10%，3级和4级2.1%）和新出现或者严重化的甲状腺机能减退【见警告和注意（5.4）】。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。因为pembrolizumab谷水平干扰用电化学发光(ECL)分析结果，在有pembrolizumab的浓度低于抗-产品抗体分析的耐受水平患者进行一个亚组分析。在临床试验中，用每3周2 mg/kg，每3周200mg或者每2或者3周10mg/kg治疗患者,26/1289(2.0%)患者出现抗-pembrolizumab抗体测试阳性。在者26例测试阳性患者中，只有4例进行中和抗体测试，共有1例是阳性的。没有证据表明因抗pembrolizumab抗体发展会改变药物动力学模式或者增加输液反应。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，采样，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对KEYTRUDA抗体的发生率与其他产品抗体发生率可能是误导。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据其作用机制，KEYTRUDA可能至胎儿危害当给予至一例妊娠妇女时。动物模型表明PD-1/PDL-1信号通路与通过母体对胚胎组织免疫耐受性的诱导维持妊娠有关联[见数据]。人IgG4(免疫球蛋白)已知跨越胎盘；因此，pembrolizumab有潜能从母亲转运至发育胎儿。如在妊娠期间使用此药，或如当用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿危害的潜能。
在美国一般人群主要出生缺陷和临床认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
未曾用KEYTRUDA进行动物生殖研究评价其对生殖和胎儿发育的影响，但提供对生殖影响的评估。PD-1/PD-L1通路的中心功能是通过维持母体对胎儿免疫耐受性保护妊娠。PD-L1信号的阻断在妊娠鼠类模型中曾显示破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加；因此，妊娠期间给予KEYTRUDA的潜在风险包括流产率或死胎率增加。如在文献中报道，在这些动物子代中没有PD-1信号阻断相关的畸形；但是，在PD-1敲除小鼠发生免疫介导的疾病。根据其作用机制,胎儿暴露于pembrolizumab可能增加发生免疫介导的疾病或改变正常免疫反应的风险。
8.2 哺乳期
风险总结
不知道KEYTRUDA是否排泄在人乳汁。未曾进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生影响或它是否存在于哺乳乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，告知妇女用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共4个月内终止哺乳。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
根据其作用机制，当给予KEYTRUDA至妊娠妇女可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5,8)和在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共至少4个月使用有效避孕。
8.4 儿童使用
尚未确定KEYTRUDA在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
用KEYTRUDA治疗患有黑色素瘤，NSCLC或者HNSCC的3145例患者中，43%是65岁和以上，12%是75岁或以上。老年患者和较年轻患者间报道安全性或疗效无总体差别。
10 药物过量
没有用KEYTRUDA药物过量的资料。
11 一般描述
Pembrolizumab是一个人源化单克隆抗体，它阻断PD-1和其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Pembrolizumab是一个IgG4 kappa免疫球蛋白有一个近似分子量149 kDa。
KEYTRUDA是在一次性使用小瓶中无菌，无防腐剂，白色至灰白色冰冻干燥粉。为静脉输注重建和稀释每个小瓶。每2mL的重建溶液含50 mg的pembrolizumab和在L-组氨酸(3.1 mg)，聚山梨醇-80(0.4mg)，蔗糖(140 mg)中被制剂化。可能含盐酸/氢氧化钠以调节pH至5.5。
KEYTRUDA注射液是无菌，无防腐剂，清晰轻微乳白色，无色至吕伟黄色溶液需要稀释为静脉输注。每小瓶含100 mg 的pembrolizumab在4 mL溶液中。每1 mL溶液含25 mg的pembrolizumab和被制剂在: L-组氨酸(1.55 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，蔗糖(70 mg)，和注射用水，USP。
12 临床药理学
12.1 作用机制
PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。
12.2药效学
根据药物剂量/服用效率和安全性的关系，在患有NSCLC的病人服用每3周200mg或者2mg/kg的permbrolizumab药物剂量没有临床上的区别。
12.3 药代动力学
在2841例接受剂量1至10 mg/kg每2周或2至10 mg/kg每3周患者中运用群体药代动力学分析法研究pembrolizumab的药代动力学。Pembrolizumab的在稳定状态下的清除率（CV%）大约比服用第一个剂量【267ml/天（43.1%）】低20%【几何平均数，212ml/天（46%）】,这个随着时间进行的清除率减少在临床上没有重要意义。
几何学上平局（CV%）稳态分布容积是6.1 L(21%)，和末端半衰期几何均数[变异系数%(CV%)] 23 days(30%)。
通过19周每3周重复给药方案达到pembrolizumab的稳态浓度和全身积蓄为接近2.2-倍。在剂量范围2至10 mg/kg每3周，在稳态时pembrolizumab峰浓度(Cmax)，谷浓度(Cmin)，和血浆浓度相比时间曲线下面积(AUCss)剂量正比例地增加。
特殊人群: 以下因子对pembrolizumab的CL没有临床上重要影响: 年龄(范围15至94岁)，性别，种族（94%白人），肾受损（eGFR大于或者登记15ml/min/1.73m2），轻度肝受损(总胆红素TB低于或等于正常值的上限（ULN）和AST的值大于ULN或者总胆红素是ULN和任何AST的1和1.5倍间)，和肿瘤负荷。由于中度或严重肝受损患者资料不充分，不能确定pembrolizumab的CL在中度或严重肝损失并认真是否有临床重要差别。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行研究检查pembrolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。
未曾用pembrolizumab进行生育力研究，在猴中1-个月和6-个月重复给药毒理学研究，在雄性和雌性生殖器官中无值得主要影像；但是，这些研究大多数动物不是性成熟的。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-1信号的抑制作用导致感染发生率增加和增强炎性反应。M. 结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现生存明显减低，与在这些动物中细菌增殖和炎性反应增加相关。PD-1敲除小鼠也曾显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染后生存减低。在黑猩猩中给予pembrolizumab用天然存在慢性乙型肝炎感染导致2/4动物有血清 ALT，AST，和GGT，pembrolizumab终止后至少持续1个月。